Cistinuria și calculii de cistină

Dr. Arthur G. Michels și Dr. William J. Engel
Jurnal medical Clinica Cleveland, aprilie 1950
Departamentul de urologie

Cystinuria and Cystine Calculi
Arthur G. Michels, M.D. and William J. Engel, M.D.
Cleveland Clinic Journal of Medicine April 1950, 17 (2) 80-88;
https://www.ccjm.org/content/17/2/80

Copyright © 2022 The Cleveland Clinic Foundation. All rights reserved. This article was originally published in English in the Cleveland Clinic Journal of Medicine (Clev Clin J Med 1950;2:80-88). This article is a translation from English to Romanian and such translation shall be taken into consideration when reading this article. This Article is provided for your educational purposes as is. The Cleveland Clinic Foundation (CCF) and Vicentiu Maxim/www.cistinuria.ro do not guarantee the accuracy, adequacy, completeness or availability of any information and are not responsible for any errors or omissions or for the results obtained from the use of such information included in the content. CCF and Vicentiu Maxim/www.cistinuria.ro give no express or implied warranties, including, but not limited to, any warranties of merchantability or fitness for a particular purpose or use. In no event shall CCF and Vicentiu Maxim/www.cistinuria.ro be liable for any indirect, special or consequential damages in connection with use of this content.

Delimitare și drepturi de autor: © 2022 Fundația Clinica Cleveland. Toate drepturile rezervate. Articolul original a fost publicat în limba engleză în Jurnalul medical al Clinicii Cleveland (Clev Clin J Med 1950;2:80-88). Se va ține cont că aceasta este o traducere din engleză în română a articolului menționat. Acest articol este oferit așa cum este în scopuri educaționale. Fundația Clinica Cleveland (CCF) și Vicențiu Maxim/www.cistinuria.ro nu garantează acuratețea, potrivirea, completitudinea sau disponibilitatea oricăror informații și nu se fac responsabili pentru nicio eroare sau omisiune sau pentru rezultatele obținute prin utilizarea unor astfel de informații din conținutul articolului. CCF și Vicențiu Maxim/www.cistinuria.ro nu oferă garanții exprese sau implicite, incluzând, dar fără a se limita la, orice garanții de vandabilitate sau potrivire pentru un anumit scop sau utilizare. În niciun caz CCF și Vicentiu Maxim/www.cistinuria.ro nu pot fi făcuți răspunzători pentru vreun prejudiciu, indirect, particular sau ca și consecință a utilizării acestui conținut.

Cistinuria, sau prezența unei cantități anormal de mari de cistină în urină, este rezultatul unei tulburări fiziologice permanente de metabolism al proteinelor și sulfului. Cistina, prezentă în alimentele proteice, este un aminoacid care conține sulf și care în metabolismul normal este oxidat în principal în sulfați și, într-o mai mică cantitate, convertit în taurină. La pacienții cu cistinurie însă, apare o defecțiune în oxidarea enzimatică a cistinei în sulfat și ca urmare cistina este excretată în urină în cantități de până la 1 gr. per litru în decurs de 24 de ore. Urina normală conține doar câteva miligrame de cistină (0.8 - 80mg per litru pe zi).

Acest defect metabolic incurabil este cunoscut de aproape 100 de ani dar a scăpat atenției lumii medicale din cauza rarității litiazei cistinice și prin urmare a rarității manifestărilor clinice. Mulți pacienți trec prin viață fără să aibă cunoștință de anomalia lor metabolică. Eppinger a estimat că doar circa 2.7% din cei cu cistinurie ajung să dezvolte calculi și să manifeste simptomele clinice asociate. O indicație a incidenței relative a cistinuriei poate fi dedusă din rezultatele lui Lewis, care a raportat 29 de cazuri de teste de urină pozitive la cistină dintr-un eșantion de 11000 de persoane sănătoase, tineri bărbați și femei.

Litiaza cistinică este una cu evoluție rapidă, în rândul urolitiazelor, și cu o tendință de recurență crescută. Unii pacienți sunt predispuși la formarea de calculi în tractul urinar, în vreme ce majoritatea scapă de această complicație, fără a se găsi vreo explicație a acestui fapt. Studiile experimentale clinice și patologice sugerează că anumite leziuni ale epiteliului tubular renal ar fi factorul de inițiere a calculozei, prin realizarea de depuneri de cistină pe aceste leziuni. Lucru similar cu formarea calculilor în fosfaturie, oxalurie și hiperparatiroidism.

Biochimia metabolismului cistinei este neclar, însă investigații notabile asupra pacienților cu cistinurie arată o relație de directă proporționalitate între aportul de proteine și cantitatea de cistină excretată. Cistinuria nu poate fi eliminată complet, cantități mici de cistină se vor excreta în continuare, chiar și în situațiile de înfometare. Administrarea orală de cistină nu crește excreția de cistină care oxidează la sulfați, cum ar face-o cistina recuperată din urină dacă ar fi administrată unui pacient cistinuric. Totuși aportul alimentar crescut de metionină și cistină duce la creșterea excreției de cistină și majoritatea studiilor experimentale sugerează că cistina din urină este derivată din proteinele cu conținut de sulf și nu din injecții exogene cu cistina însăși.

O creștere a conținutului de cistină în urină a fost observată în probele depozitate pentru 12 până la 24 de ore, creștere datorată, se presupune, unei descompuneri graduale a unui complex de cistină instabil, care în timp eliberează cistina.

Incidența în familie

Cistinuria are o tendință ereditară clară, lucru stabilit de numeroși cercetători. În măsura în care această tendință este transmisă ca (moștenire) mendeliană recesivă, este neobișnuit ca toți membrii unei familii să manifeste cistinurie. Dintre cei care dau rezultat pozitiv la prezența cistinei în urină, numai câțiva vor produce și calculi. Totuși potențialul există la toți cei cu un nivel crescut de cistină excretată. Cazurile 1 și 2 din seria noastră prezintă această tendință familială.

Incidența pe vârste

Bărbații par a fi afectați mai mult decât femeile (un raport de 65 la 27), fără vreo predilecție pentru un anumit grup de vârstă. Calculoză cistinică a fost găsită și la un bebeluș de 2 luni și la un bărbat de 80 de ani. Majoritatea cazurilor sunt identificate la tineri, odată cu primul episod de colică renală. Toți pacienții noștri au avut primele manifestări clinice în copilărie sau adolescență.

Diagnosticarea cistinuriei

Diagnosticul de cistinurie poate fi stabilit prin una din două proceduri simple de laborator. Prima constă în examinarea sedimentului concentrat de urină al unui pacient suspect de cistinurie. Prezența cristalelor caracteristice de cistină - hexagonale, plate, incolore - dau diagnosticul de cistinurie. Dacă urina este alcalină la momentul recoltării probei, prin acidifierea ei și reexaminarea după câteva ore se poate observa procesul de formare de cristale de cistină.

Diagnosticul poate fi confirmat ușor și cu acuratețe prin utilizarea testului calitativ cu cianură-nitroprussid al lui Brand, Harris și Boloon (n.t. se tratează proba cu cianură de sodiu apoi cu nitroprusid de sodiu; soluția va vira în roșu, roșu aprins, violaceu în caz de rezultat pozitiv, adică cistină prezentă). O variantă modificată a acestui test este folosită la Clinica din Cleveland. Majoritatea lucrărilor despre metode clinice de laborator sau biochimie includ acest test sau o variație a lui.

Manifestări clinice

Tabloul clinic al litiazei cistinice este similar cu cel al litiazelor cu o altă compoziție chimică. Colici periodice, recurente, renale sau ureterale au fost prezente la toți pacienții noștri, fie că era vorba de litiază multiplă sau singulară. Doi din cei 6 au dezvoltat calculi ramificați (n.t. coraliformi, enclavați) unilaterali, un tip de calculi considerați atât frecvenți cât și neobișnuiți. După cum s-a văzut în cele 6 cazuri, cea mai importantă caracteristică a cistinuriei este recurența aproape inevitabilă a litiazei cistinice. Pacienții suferă periodic colici cauzate de mișcarea calculilor și apoi, după înlăturare, procesul de formare de noi calculi reîncepe.

Examinare Roentgen

Examinarea Roentgen a tractului genitourinar va arăta localizarea calculilor de cistină dacă aceștia conțin și substanțe anorganice. Cistina pură este transparentă, iar capsulele de cistină administrate oral nu pot fi vizualizate. Dacă calculii nu lasă o urmă pe radiografia preliminară abdominală atunci se poate suspecta prezența calculilor de cistină, acid uric sau xantină.

Litiaza cistinică

Litiaza cistinică este de obicei unilaterală și adesea apare în același loc. Circa 2-4% din totalul calculilor renali sunt din cistină. Prien și Frondel au găsit 3.8% calculi de cistină într-o serie de 700 de calculi.
Calculii de cistină se găsesc de obicei în urină acidă și ca și caracteristici, au un aspect oval, fin, neted, culoare alb-calcaros sau ușor gălbui, ca de săpun. Calculii pot fi tăiați ca un săpun tare, gălbui, și pot deveni galben-verzui după expunerea la aer. Microscopic sunt alcătuiți din multiple cristale hexagonale într-o matrice de materie organică colorată de un pigment galben.
Cawker crede că secționând și examinând nucleul și stratul exterior la calculului s-ar putea obține indicii despre factorul inițiator.

Studii de caz

Cazul 1:
Un tânăr de 18 ani a venit la Clinica Cleveland plângându-se de colici intermitente în flancul drept, dureri care au ținut 1-3 zile. Cu un an în urmă a avut pentru prima dată dureri ascuțite costovertebrale radiante în flancul drept, în zona inghinală și în coapsa dreaptă. Durerea era însoțită de greață și vărsături care au cedat gradual după injecțiile hipodermice.
Un al doilea atac a apărut 6 luni mai târziu iar analizele urinare subsecvente au scos la iveală o piurie persistentă. Urografia (n.t.: U.I.V. - cu substanță de contrast administrată intravenos) făcută cu câteva zile înainte de internarea în clinică a indicat o funcție diminuată a rinichiului drept. Nu s-a consemnat hematurie sau eliminare de calculi.
Examenul fizic arată un tânăr bine dezvoltat, bine hrănit, fără vreo suferință evidentă. Nu se evidențiază vreo sensibilitate costovertebrală sau vreo masă abdominală palpabilă. Analiza urinară arată albuminuria la 4+ și 10-15 celule albe și ocazional hematii. Ureea sanguină era normală.
La repetarea urografiei nu se mai observă o funcționare a rinichiului drept. Cistoscopia și pielografia retrogradă bilaterală arată o considerabilă hidronefroză dreaptă cu o aparentă obstrucție ureteropelvină. Nu s-a identificat calculi opaci. Operațiunea nu a depistat o obstrucție ureteropelvină. Zona superioară a ureterului drept era dilatată și, urmându-o descendent s-a descoperit un calcul de circa 10mm, situat sub joncțiunea ureteropelvină, care obstrucționa ureterul. S-a procedat la ureterolitotomie prin care s-a îndepărtat un calcul de 10x7x2mm care la analiza de laborator a reieșit că era compus din cistină.
Evoluția postoperatorie a fost lipsită de evenimente iar pacientul a fost pus pus la o dietă alcalină și a primit citrat de potasiu. Dilatația reziduală a pelvisului renal a dispărut gradual și pacientul a rămas asimptomatic. pH-ul urinei a fost menținut constant la 7.5 sau mai mult cu regimul de alcalinizare urinară.

Cazul 2:
Un tânăr de 18 ani, frate al pacientului din cazul 1, a fost internat în Spitalul Clinic Cleveland cu dureri severe costovertebrale care durau de circa 2 ore. Pe parcursul celor 6 luni anterioare suferise accese de dureri puternice în flancul stâng care în general porneau din unghiul costovertebral stâng, dureri urmate de apariția de hematurie abundentă.
Pacientul a fost în dureri acute, cu sensibilitate abdominală, mai pronunțată în cadranul stâng superior și unghiul costovertebral. Radiografia simplă și urografia cu substanță de contrast a scos la iveală umbre slabe în polul inferior al rinichiului stâng și în zona pelvisului renal stâng. Două umbre adiționale pe traiectul inferior al ureterului stâng au sugerat prezența calculilor. Rinichiul și ureterul drept erau cu aspect normal.
Blocarea ganglionului stelat (n.t. lombar) contralateral a înlăturat complet durerea pentru circa 2 ore, o metodă de ameliorare cu o eficacitate care se obține de obicei cu morfină și atropină. La cistoscopie cateterul trecut prin ureterul stâng a întâlnit rezistență în apropierea pelvisului renal și se crede că calculii ureterali au fost dislocați de trecerea cateterului. Pielografia care a urmat a arătat un început de hidronefroză și mai multe defecte de umplere în pelvisul și calicele inferior al rinichiului stâng. Nu s-au mai observat umbre pe traseul ureterului, spre diferență de examinarea Roentgen anterioară. Analiza urinară a ieșit puternic pozitivă la cistină.
Pacientul a fost pus pe un program de alcalinizare a urinei cu administrarea de 2gr. de bicarbonat de sodiu și citrat de potasiu de 4 ori pe zi; în plus a fost trecut la o dietă cu aport scăzut de cisteină și metionină.
Pe parcursul următoarelor 8 luni pH-ul urinar a fost menținut la 8.0 sau mai mult iar pacientul a eliminat 13 pietre de cistină cu scurte accese ocazionale de colică renală. O serie de filme simple Roentgen au arătat o diminuare a numărului de calculi renali din rinichiul stâng, fără să se observe formarea de noi calculi.

Cazul 3:
Tânăr, alb, 16 ani, se prezintă la Clinică plângându-se de durere la micțiune și la trecerea pietrelor odată cu jetul urinar. Anamneza scoate la iveală că a eliminat pietre în urină de la vârsta de 2 ani dar a rămas asimptomatic până la 7 când a avut o durere severă în flancul stâng și în spate. În cele din urmă s-a efectuat nefrectomia stângă pentru nefrolitiază; nu s-a evidențiat vreo patologie la rinichiul drept. Acest tânăr a avut 2 atacuri de disurie și hematurie abundentă pe parcursul celor 3 săptămâni anterioare primei examinări, și într-una dintre ocazii a eliminat o piatră mică. Examenul fizic a fost esențial negativ. Cristale de cistină au fost prevalente în urină, cu un test de cistină puternic pozitivat. Radiografia simplă și urografia cu substanță de contrast au scos la iveală calcifieri pe traseul inferior al ureterului drept, manipularea căruia a dus la îndepărtarea a 2 pietre mici care erau situate în zona mediană. Analiza a identificat acești calculi ca fiind de cistină. Pacientul a fost externat cu indicația de a menține o diată alcalină și recomandarea de a consuma apă din abundență.
Pe durata următorilor 2 ani pacientul nu a mai avut simptome recurente și a renunțat la dietă. La câteva luni după revenirea la dieta fără restricții a reapărut durerea, în unghiul costovertebral drept. Examenul Roentgen simplu de atunci a arătat 3 mici calcifieri pe traseul ureterului drept. În măsura în care nu era o obstrucție ureterală și funcția renală era satisfăcătoare, nu s-a considerat necesar a se interveni operator. Pacientul a fost sfătuit încă o dată să urmeze o dietă alcalină și săracă în purine, să mențină un aport ridicat de lichide și să alcalinizeze urina cu citrat de potasiu, 2gr. de 4 ori pe zi.

Cazul 4:
Un băiat de 2 ½ ani, adus prima dată la Clinică în 1927 pentru că avea dureri abdominale intermitente, slab definite, de câteva luni. Examenul Roentgen scoate la iveală câteva calcifieri mari în regiunea vezicii iar urografia intravenoasă confirmă suspiciunea de calculi vezicali. Se face o cistolitotomie suprapubiană prin care se îndepărtează 2 calculi mari. Doi ani mai târziu o piatră de dimensiuni mari din bazinetul renal stâng este înlăturată la scurtă vreme după apariția ei iar în 1934 alți noi calculi sunt îndepărtați din rinichiul drept. În 1938 2 calculi de cistină sunt îndepărtați din vezica urinară. Pacientul a fost trecut pe o dietă alcalină fără o recurență a litiazei timp de 5 ani.
În 1943 un alt calcul din rinichiul stâng se micșorează prin revenirea la un regim alimentar strict. În anii care au urmat pacientul nu a putut să urmeze dieta și drept consecință a dezvoltat un calcul coraliform în bazinetul renal stâng, lucru care a dus la rinichi stâng nefuncțional și piurie persistentă. În prezența unei infecții de scindare (splitare) a ureei, piatra din rinichiul stâng s-a micșorat gradual (n.t. prin scindarea ureei se obține amoniac care este alcalin); infecția a fost controlată cu dificultate, cu utilizarea prelungită de sulfanilamide, penicilină și streptomicină. Pacientul a fost asimptomatic pe parcursul următorilor 2 ani iar urina consistent pozitivă la cistină. Alcalinizarea urinei a fost menținută, cu un pH de 7.5 și 8.0, cu o dietă alcalină și periodic cu medicamente pentru alcalinizare.

Cazul 5:
O femeie măritată în etate de 30 de ani a fost internată în spitalul clinic cu colică severă în flancul drept. La vârsta de 6 ani se știa să fi eliminat o piatră mică, prin micțiune, iar 2 ani mai târziu o piatră a fost înlăturată din pelvisul renal stâng. La vârsta de 21 de ani i se face o nefrectomie stângă, pentru calculi recurenți și rinichi stâng nefuncțional.
Radiografia simplă și urografia (U.I.V.) dezvăluie un calcul opac în calicele inferior al rinichiului drept, unic chirurgical. Colica renală cedează la tratamentul simptomatic și de vreme ce nu s-a observat vreo afectare a rinichiului, pacienta a fost externată. Revine peste 3 săptămâni într-un nou episod de colică renală, de această dată cu piatra dislocată în pelvisul renal. Calculul a fost înlăturat chirurgical și pacienta are o convalescență fără evenimente. Istoricul familial scoate la iveală cazul unui unchi cu calculi renali bilateral și un nepot cu litiază renală. A fost trecută pe o dietă alcalină și alcalinizare a urinei. Pacienta a fost bine pentru vreo 2 ani până să apară o nouă colică recurentă în flancul drept. Pielografia retrogradă arată o piatră mică în zona inferioară a ureterului drept cu o forme ușoare de hidronefroză și hidroureter. Acest calcul, plus încă câțiva mai mici, sunt eliminați ușor după o meatotomie ureterală dreaptă. Pacienta se întoarce la o dietă alcalină și vreme de 18 luni după aceea nu apar probleme urinare.

Cazul 6:
Un tânăr de 19 ani este internat în clinică în 1923 cu accese recurente de durere în flancul stâng. Urografia intravenoasă și radiografia simplă de abdomen dezvăluie un calcul în bazinetul renal drept. S-a procedat la pelviolitotomie și nefrostomie și a fost înlăturat un calcul mare.
Pacientul revine în clinică în 1926 cu calculi renali recurenți în rinichiul drept și un calcul mic în ureterul stâng. După dilatarea ureterului stâng, un calcul mic este eliminat fără dificultate. Pe parcursul următorilor 5 ani calculul din rinichiul drept devine ramificat, coraliform, umplând pelvisul și calicele. Când revine la clinică are o infecție cu bacili de colon (n.t. în general genul Escherichia) care nu poate fi controlată medical. Se face o nefrectomie dreaptă pentru pionefroza calculoasă dar o analiză a calculilor nu este efectuată.
Pe parcursul următorilor 15 ani pacientul elimină ocazional nisip/calculi mici în urină dar fără dureri severe sau colici. În 1946 are parte de durere severă în cvadrantul stâng inferior, cu durerea radiind în zona inghinală stângă. La scurt timp elimină o piatră de mărimea unei gămălii de ac din ureterul stâng. După dilatarea ureterului stâng mai mulți calculi mici sunt eliminați iar un calcul renal este îndepărtat prin pielolitotomie; tubul de nefrostomie a fost utilizat pentru drenaj timp de circa 1 lună. Analiza pietrei a fost pozitivă la cistină și drept urmare pacientul a fost pus pe dietă alcalină și alcalinizare a urinei. Examenele Roentgen ale aparatului genito-urinar care au urmat în anii următori nu au scos la iveală alți calculi. Pacientul s-a simțit bine și a putut urma dieta indicată fără dificultate.

Tratamentul

Intervențiile chirurgicale în litiaza cistinică, cum ar fi ureterotomia, pielolitotomia și cistotomia sunt similare cu cele utilizate în tratamentul oricărui alt tip de calculi. În absența indicațiilor de intervenție chirurgicală, tratamentul va fi îndreptat către prevenirea formării recurente de calculi. Klemperer și Jacobi au fost primii, în 1914, care să recomande alcalinizarea urinei cu 6 până la 10 grame de bicarbonat de sodiu zilnic. Ca urmare s-a constatat că urina astfel alcalinizată menține doar cistina în soluție și nu afectează tulburările metabolice care dau cistinuria. Crowell a demonstrat pentru prima dată dezintegrarea calculilor de cistină prin alcalinizarea urinei și lavajul alcalin repetat al bazinetelor renale într-un caz de litiază renală cistinică bilaterală. Aportul adecvat de lichide este recomandat tuturor pacienților cu această boală, ca și oricărui pacient cu litiază renală, pentru a menține constituenții urinei în stare solută.

Alcalinizarea urinei poate fi menținută optim prin administrarea de bicarbonat de sodiu sau citrat de potasiu în doze de câte 1-2gr. de 4 ori pe zi. Ca o verificare a eficacității alcalinizării, pacienții vor fi învățați să-și testeze urina cu hârtie de test (n.t. bandelete de test, tester pH) cu roșu de metil sau nitrazină, urmărind să obțină un pH al urinei de 7.0 sau mai mare. Orice altă afecțiune urinară concomitentă va fi tratată și se va acorda o atenție specială prevenirii oricărei forme de obstrucție a tractului urinar.

O dietă alcalină și săracă în proteine care conțin sulf este importantă pentru a menține urina alcalină și a reduce concentrația urinară a cistinei. Unii pacienți pot fi tratați cu succes de recurența calculilor de cistină prin regimul alimentar.

Cazul 4 este un exemplu în care inabilitatea pacientului de a urma dieta alcalină prescrisă se poate să fi fost factorul care a grăbit recurența formării calculilor. Anterior, când regimul strict alcalin a fost respectat, un calcul ramificat a scăzut în mărime după cum au arătat examenele Roentgen. Și seria de urografii din cazul 2 a arătat o vizibilă diminuare a mărimii calculilor din pelvisul renal. Pacientul a eliminat numeroși calculi fără vreo evidentă obstrucție ureterală, în vreme ce se afla pe dietă alcalină. Nu au apărut indicii că noi calculi s-ar fi format mai departe.

Niciunul din cei 6 pacienți din grup nu a avut efecte secundare de la alcalinizarea urinei pe termen îndelungat. Când un pacient a fost menținut pe un regim alimentar alcalin strict și o alcalinizare adecvată a urinei, formarea de noi calculi de cistină a fost încetinită, chiar a dus la o reabsorbție a cistinei în urină la un pH susținut de 7.5 sau mai mare. Radiografiile Roentgen progresive efectuate probează diminuarea mărimii calculilor.

Dilatarea (instrumentală) periodică a ureterelor și lavajul pelvisului renal cu o soluție slab alcalină au fost folosite cu succes pentru a crește dizolvarea calculilor. Am preferat să ne bazăm pe o alcalinizare adecvată pentru a preveni recurența calculilor după o îndepărtare chirurgicală; adesea intervenția instrumentală nu este de dorit.

Sumar

Cistinuria este o dereglare de metabolism rară, incurabilă, în care o mare cantitate de cistină este excretată în urină. Diagnosticul se stabilește prin descoperirea cristalelor hexagonale plate caracteristice în sedimentul urinar sau prin pozitivarea testului de cistină din urină.

Clinic, atenția este atrasă de simptomele de litiază urinară. Această varietate de calculoză urinară are o tendință crescută de recurență. Un program de alcalinizare a urinei și o dietă alcalină (notă: low ash diet = o dietă bazată pe alimente care vor produce prin catabolism reziduuri alcaline care vor fi excretate în urină; este o dietă bazată pe fructe, legume, mai puțin carne, ouă, cereale) cu conținut scăzut de proteine cu sulf au fost eficiente în reducerea incidenței recurenței litiazei în cele 6 cazuri studiate.

Bibliografie
1. Eppinger, H.: Arch f. exp. Path, u Pharm. 97-98:51, 1923.
2. Lewis, H. B.: Cystinuria, review of some recent investigations. Yale J. Biol, and Med. 4:437 (March) 1932.
3. Andrews, J. C., and Randall, A.: Sulfur metabolism in cystinuria. J. Clin. Investigation 14:517 (Sept.) 1935.
4. Kretschmer, H. L.: Cystinuria and cystine stones; further observation of this condition with report of 3 new cases. J. Urol. 30:403 (Oct.) 1933.
5. Brand, E., Harris, M. M., and Biloon, S.: Cystinuria; excretion of cystine complex which decomposes in urine with liberation of free cystine. J. Biol. Chem. 86:315 (March) 1930.
6. Todd, J. C., Sanford, A. H., and Stilwell, G. G.: Clinical Diagnosis by Laboratory Methods; A Working Manual of Clinical Pathology, ed. 11. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1948.
7. Cawker, C. A.: Treatment of cystine calculi. Canad. M. A. J. 55:19 (July) 1946.
8. Keyser, L. D., and Smith, C. D.: Clinical management of cystine lithiasis. J. Urol. 62:807 (Dec.) 1949.
9. Prien, E. L., and Frondel, C.: Studies in urolithiasis; composition of urinary calculi. J. Urol. 57:949 (June) 1947.
10. Klemperer and Jacobi: Cited by Cawker.
11. Crowell, A. J.: Cystin nephrolithiasis. Surg., Gynec. and Obst. 38:87 (Jan.) 1924.


[publicat la 21-Oct-2022]